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研究证实自免疫疾病与肿瘤分泌抗体直接相关

2018-11-30 18:25:18

研究证实自免疫疾病与肿瘤分泌抗体直接相关

“在弄清楚副肿瘤性天疱疮(paraneoplasticpemphigus,PNP)的发病机理前,患者的死亡概率是100%。在我们提出‘肿瘤产生自身抗体导致皮肤黏膜损害’的假设,并以此对患者进行治疗后,大大提高了治愈率,现在有一半以上的患者能够康复,如果较早发现并采取治疗措施,基本上都能治愈。”北京大学医院皮肤性病科教授朱学骏说。   据介绍,副肿瘤性天疱疮是一种较少见的自身免疫性皮肤病,以难以治愈的皮肤黏膜损害和伴发肿瘤为特点,部分患者可伴有阻塞性细支气管炎,若不及时诊治,死亡率很高。   1999年,北京大学医院皮肤科诊断了我国首例副肿瘤性天疱疮。通过3年时间对6例患者的临床观察,研究人员发现肿瘤和皮损间有因果关系,即切除肿瘤后皮肤黏膜损害可逐渐消退。由此,他们提出了“肿瘤产生自身抗体,导致皮肤黏膜损害”的假设。   在国家自然科学基金的支持下,朱学骏领导的课题组根据这一假设,首先对副肿瘤性天疱疮合并的巨大淋巴滤泡增生进行病理、流式细胞仪、免疫组化研究。发现肿瘤由大量B淋巴细胞(骨髓依赖性淋巴细胞Bonemarrowdependentlymphocyte)组成,具有分泌抗体的细胞学基础。研究者将肿瘤细胞在体外作培养,对培养细胞上清液所作的分析表明,肿瘤中B细胞可以分泌抗体。继而,课题组从免疫遗传学角度展开研究,对肿瘤中B细胞免疫球蛋白重链高度可变区基因的研究表明,该基因序列在不同患者中十分相似,具有分泌相同特异性抗体的基础。   为进一步证明分泌的致病抗体,课题组克隆和表达了副肿瘤性天疱疮特异性自身抗原(斑蛋白),证明了肿瘤细胞分泌的抗体是针对斑蛋白家族中包斑蛋白、周斑蛋白等细胞连接蛋白,与患者血液中致病抗体是相同的。课题组还证明与副肿瘤性天疱疮伴发的其他肿瘤如胸腺瘤、滤泡树突状细胞肉瘤中的B细胞同样能分泌特异性致病抗体。从而证明了“肿瘤产生自身抗体,导致皮肤黏膜损害”的假设。   这是我国学者在国际上首次证明副肿瘤性天疱疮的皮肤黏膜损害是由于肿瘤组织中的致病性B细胞克隆分泌抗体所引起,论文发表在国际权威的《柳叶刀》杂志上。据此发现,对副肿瘤性天疱疮患者采用了及早切除肿瘤的治疗,手术中强调首先阻断肿瘤周围的血液供应,在手术前后大剂量给予静脉免疫球蛋白滴注等措施,大大提高了治愈率。把我国在副肿瘤性天疱疮发病机理的研究及治疗向前推进一大步。该发现是国际上首次提出并证实自身免疫性疾病的发病与肿瘤分泌抗体直接相关,为研制抗B细胞独特型抗体的特异性治疗方法提供了理论依据,同时也为其他自身免疫性疾病的研究开辟了一条新途径。   “副肿瘤性天疱疮多伴随淋巴肿瘤发病,淋巴肿瘤中有70%是良性,肿瘤本身多数不会对人的生命构成威胁,但副肿瘤性天疱疮患者会发生阻塞性细支气管炎,造成呼吸困难,从而引起生命危险。从发现例副肿瘤性天疱疮到现在,我们共诊治了20多位患者。这一治疗模式大大提高了治愈率,虽然此类病患者较少,但对医务工作者来说,挽救每一个生命都有非同寻常的意义。而且,这一假设对从肿瘤入手,找出其他肿瘤并发疾病的病因,并采取有效治疗措施有着非常重要的启示意义。”朱学骏说。

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